In de toekomst vallen buitenaardse wezens de aarde binnen in een poging haar koolstofbronnen te oogsten. Alleen de overblijfselen van het leger van de aarde worden achtergelaten om de mensheid te redden. De speler neemt de controle over luitenant Riley Vaughan, een cybernetisch verbeterde menselijke soldaat en lid van het ondergrondse verzet, wiens missie het is om de plannen van de aliens te dwarsbomen en de planeet te redden.
C-12: Final Resistance is een 3D third-person shooter die enigszins lijkt op de console-afleveringen van Duke Nukem. De hoofdpersoon verkent verwoeste steden, doodt buitenaardse wezens en hun cyborg-assistenten, terwijl hij taken voltooit zoals het herstellen van de stroom naar het metrosysteem om verder in het spel te komen. Dankzij de vaardigheid om te sluipen kan de protagonist vijanden vanaf een afstand aanvallen en inzoomen voor een nauwkeurig schot.
